患儿，女，7月10天，因“发热、抽搐待查”入院。查体：四肢肌张力减低，四肢肌力粗测III级，跟腱反射不易引出，余查体无特殊。头颅核磁提示：幕上脑萎缩改变，双侧额颞部著，双侧额颞顶叶脑体积减小，脑回略显粗大，胼胝体较薄，基底池、桥前池增大。既往发育落后，现不能独坐。全外显子提示GCDH基因复合杂合突变，考虑戊二酸血症I型。
时间：年3月01日
主讲人：张萌住院医师
参加人员：感染内科全体医护
戊二酸血症1型
一、概述
戊二酸血症1型（Glutaricacidemiatype1，GA1）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症，由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶（glutaryl-CoAdehydrogenase，GCDH）活性降低或缺失导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢受阻，代谢产物戊二酰肉碱、戊二酸等在体内异常蓄积，引起代谢紊乱，主要导致神经系统受损。临床多表现为巨颅、肌张力障碍、运动障碍及发育落后等。GA1的患病率各地差异较大，国外报道约为1/-1/，中国约为1/-1/。常在婴幼儿期由于感染、疫苗接种及手术等诱发急性脑病。
二、发病机制
戊二酸是赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢产物，其代谢通路如图1所示。GCDH基因变异可致GCDH活性降低或丧失，赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢受阻，戊二酸、3-羟基戊二酸等代谢产物异常蓄积，可造成神经元脱髓鞘、神经元损伤及神经胶质增生，另外可抑制神经元α-酮戊二酸脱氢酶活性，导致能量障碍和神经元损伤，致神经系统损害。GCDH基因变异具有遗传异质性，不同种族和地区常见变异不同，中国人常见变异为IVS10-2AC及c.TC（p.W50R）。基因变异类型与生化表型之间存在一定联系，W50R、E64D、SL、RQ、SL和RW变异与严重性有关。
图1赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢通路图
三、临床表现
GA1患者常于婴幼儿期发病，临床表现多样，以神经系统表现为主，可伴有其他系统异常，常由感染、发热、疫苗接种及手术等诱发急性脑病发作。发病越早，症状越重，预后越差。
1.神经系统：头围增大为最常见的表现，约75%的患儿出生时即有巨颅，部分患儿出生时头围正常，生后头围迅速增大。新生儿和婴儿期约50%的患儿表现为肌张力低下及运动发育落后。常在生后3-36个月出现急性脑病危象，表现为肌张力低下、意识丧失和癫痫发作，对症治疗后可缓解。若急性脑病危象反复发生，可出现发育倒退和认知功能障碍。部分患者隐匿起病，生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，智力发育可正常。
2.晚发型：少部分患者起病隐匿，甚至成年发病，多表现为非特异性神经系统症状，如头痛、眩晕、共济失调或运动后昏厥、大小便失禁、注意力涣散和感觉异常等，脑白质营养不良多见。
3.其他系统：患儿可伴有喂养困难、呕吐等消化系统症状。部分成年患者表现为慢性肾损伤、或反复横纹肌溶解。
四、辅助检查
1、实验室检查：（1）GA1患者可出现低血糖、血氨及血乳酸升高，酮尿、代谢性酸中*、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及肌酸激酶升高等。（2）尿中戊二酸及其代谢产物3-羟基戊二酸水平升高。（3）血中戊二酰肉碱（C5DC）、C5DC/辛酰基肉碱（C8）比值、或C5DC/丙酰肉碱（C3）比值升高，可伴游离肉碱水平降低。（4）成纤维细胞或淋巴细胞培养显示GCDH酶活性出现不同程度缺陷。（5）GCDH基因发现致病突变。
2、其他检查：（1）部分患儿脑电图可见异常放电或癫痫样放电。（2）头颅MR典型表现为额颞叶脑实质萎缩，双侧大脑侧裂和颞前极蛛网膜下腔增宽及囊肿，称为“蝶翼状改变”，灰质结构中最常见的受累部位为苍白球。20%-30%的患者可出现硬膜下血肿。晚发型患者表现为额颞部发育不全及脑白质营养不良。（图2）
图2GA1头颅MR表现：A.双侧可见额颞部发育不全、脑实质萎缩，B.FLAIR呈高信号。称“蝶翼状改变”
3、新生儿筛查：生后48小时后采血，最迟不超过生后7天采血，滴于专用滤纸片上，利用串联质谱检测干血滤纸片中C5DC、C5DC/C8及或C5DC/C3水平进行GA1筛查。
五、诊断
诊断标准参考《戊二酸血症1型诊治专家共识-年》：
1、临床症状：智力、运动及语言发育落后，头围增大；
2、C5DC、C5DC/C8和（或）C5DC/C3增高；
3、尿戊二酸增高，伴或不伴尿3-羟基戊二酸增高；
4、GCDH基因检测到复合杂合变异或纯合变异。
具备以上1.2.3.4或2.3.4即可确诊，具备1.2.3或2.3可临床诊断，需做GCDH基因检测。
六、治疗
GA1治疗原则：早诊断和早治疗，新生儿筛查确诊的患者即使无症状也应立即治疗，预防或减缓急性脑病危象和神经系统并发症。治疗方法主要是饮食（限制赖氨酸及色氨酸的摄入）及左卡尼汀（左旋肉碱）治疗。避免可致急性发作的诱发因素，急性期或神经系统并发症对症治疗。
七、预后
GA1患者的预后与首次发病年龄、诊断时间和开始治疗的时间相关。经新生儿疾病筛查，在发病前开始治疗的患者，智商评分可达到平均水平或以上，但精细运动和语言功能仍会受到一定程度的影响。对GA1患儿应开展早期神经心理和语言评估，并给予必要的干预。
本周新词
Glutaricacidemiatype1戊二酸血症1型
autosomalrecessivedisorder常染色体隐性遗传病
Glutaricacidemiatype1(GA1)isanautosomalrecessivedisorder.Itiscausedbyabnormalaccumulationofglutarylcarnitineandglutaricacidtriggeredbythedecreasingormissingglutaryl-CoAdehydrogenaseactivity.Thisdiseasedoesthedamagetothenervoussystem.Theclinicalmanifestationsincludemacroccphaly,dystonia,dyskinesia,developmentalretardationandsoon.ThetypicalimageofcranialMRIshowsatrophyoftheparenchymainthefrontotemporallobe,knownas"butterflysign".Theacuteencephalopathymaybeinducedbyinfection,vaccinationandsurgeryininfantsandyoungchildren.
参考译文：
戊二酸血症1型（Glutaricacidemiatype1，GA1）是一种常染色体隐性遗传病，由于戊二酰辅酶A脱氢酶活性降低或缺失导致戊二酰肉碱、戊二酸等在体内异常蓄积。主要导致神经系统受损。患者临床表现为巨颅、肌张力障碍、运动障碍及发育落后等。头颅核磁表现为额颞叶脑实质萎缩，称为“蝶翼状改变”。常在婴幼儿期由于感染、疫苗接种及手术等诱发急性脑病。参考文献：
1.K?lkerS,GarbadeSF,GreenbergCR,etal.Naturalhistory,out